« Forschungslandschaft: Projekte

Ziel dieser Pilotstudie ist es, den Einfluss der lokalen Tumorablation auf die Entwicklung genetischer Veränderungen der zirkulierenden Tumor-DNA bei metastasiertem kolorektalem Karzinom unter systemischer Chemotherapie plus gezielter Therapie zu untersuchen. Die Bewertung der genetischen Veränderungen erfolgt durch die Entnahme von DNA-Proben aus dem Plasma. Die gewonnenen Daten werden dazu dienen, künftige randomisierte Studienformate oder auf Plasma-DNA-Veränderungen zugeschnittene Behandlungsansätze zu entwerfen.

Die Ziele der Studie sind:

Primäres Ziel:

• Sagt die Steigung der Abnahme der Plasmatumor-DNA das PFS und/oder OS voraus (Untersuchung der Tiefe des Ansprechens)

Sekundäre Ziele:

Ist das Wiederauftreten des Tumors (PFS1, PFS2) mit einem unterschiedlichen Profil genetischer Veränderungen verbunden? (Untersuchung der genetischen Evolution unter arzneimittelbedingtem Selektionsdruck)

Vernichtet eine lokale Ablation nach Tumorprogression resistente Tumorklone, die durch eine vorherige systemische Behandlung selektiert wurden (Untersuchung der modifizierbaren Arzneimittelresistenz)

Klinisch ist die oligometastastatische Erkrankung noch nicht genau definiert worden. Ein eher gutartiger Krankheitsverlauf mit verlängertem krankheitsfreiem Überleben und dem Auftreten einer begrenzten Anzahl von Metastasen bei Fortschreiten der Erkrankung wurde jedoch als prognostisch günstig beschrieben, und einige Patienten können sogar durch eine multimodale Behandlung einschließlich systemischer Chemotherapie und chirurgischer Resektion oder lokaler Abtragung der Metastasen geheilt werden. Im Gegensatz dazu profitieren Patienten mit polytoffenen Metastasen mit eher aggressivem biologischem Verhalten höchstwahrscheinlich nicht wesentlich von lokalen Behandlungen.
Neben der klinischen Standarddefinition werden neue Biomarker benötigt, um den oligometastatischen Krankheitsstatus in Zukunft biologisch zu definieren und das Ansprechen und das Auftreten von Resistenzen während der Behandlung besser beurteilen zu können.
Der klonale Selektionsdruck hat bei verschiedenen Tumorentitäten und im Zusammenhang mit neuen zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten zunehmend an Bedeutung gewonnen. Beim kolorektalen Karzinom ist der RAS-Mutationsstatus des Tumors ein validierter prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit der EGFR-Antikörperbehandlung. In einer RAS-wt-Population, die mit EGFR-Inhibition behandelt wird, kann jedoch aufgrund der genetischen Heterogenität des Tumors ein klonaler Selektionsdruck dazu führen, dass während der gezielten Behandlung Resistenzen durch RAS-mutierte Klone auftreten. Interessanterweise können diese resistenten Klone durch hochempfindliche Tests innerhalb der ursprünglichen Tumorläsionen mit sehr geringer Häufigkeit gefunden werden. In jüngster Zeit wurden verschiedene hochempfindliche Methoden zur Überwachung von DNA-Mutationen in der zirkulierenden freien Tumor-DNA aus Blutproben entwickelt, und der Begriff "Flüssigbiopsien" ist geprägt worden.
Außerdem wurden miRNA-Expressionsprofile aus Tumorproben beschrieben, die zur Charakterisierung eines oligometastatischen Krankheitsstatus nützlich sein könnten. Eine weitere Validierung dieses Konzepts im Rahmen klinischer Studien ist jedoch erforderlich.
Im Prinzip soll diese Pilotstudie Daten liefern, die die Planung einer größeren konsekutiven (wahrscheinlich randomisierten) Studie ermöglichen. Die Daten der Pilotstudie werden mit den Daten der "PlaCol"-Patientenkohorte der Pariser Université Descartes (PI: Prof. Pierre Laurent-Puig) verglichen. Zweitens beabsichtigen wir, ein Protokoll für eine öffentliche Finanzierung zu entwickeln, entweder als randomisierte Studie oder als ein auf freie Plasma-DNA-Veränderungen zugeschnittenes Behandlungskonzept.

Pilotstudie: einarmige, biomarkergesteuerte Studie zur Erforschung der Entwicklung genetischer Veränderungen während der Behandlung von oligometastatischen Erkrankungen