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Widrige Umstände im frühen Leben und Stress im frühen Leben (ELS) stellen wichtige Risikofaktoren dar, die zur Entstehung verschiedener psychiatrischer Störungen beitragen, die sich in der Pubertät und im Erwachsenenalter entwickeln. Die überwiegende Mehrheit der Tierstudien zu ELA hat die Auswirkungen einer einzelnen kurzen oder chronischen Stressepisode während bestimmter Entwicklungszeitfenster untersucht. Im "normalen" Leben sammelt der Mensch jedoch im Laufe seines Lebens viele Erfahrungen mit Stress, Traumata und Vernachlässigung. Daher werden wir uns in einem "Top-down"-Ansatz unter Verwendung eines Tiermodells mit konsekutiver Stressbelastung (neonatal und periadoleszent) u. a. mit folgenden Fragen befassen: Kumulieren sich konsekutive Stressoren während kritischer Entwicklungsphasen und verstärken ihre Auswirkungen sukzessive, wodurch die Anfälligkeit eines Individuums erhöht wird, was zu schwerwiegenden Funktionsstörungen von Gehirn und Verhalten führt? Oder können aufeinanderfolgende ELS-Episoden die Plastizität des Gehirns und das Verhalten so beeinflussen, dass ein Individuum widerstandsfähiger wird und später im Leben besser mit einer ungünstigen Umgebung zurechtkommt ("Stressimpfung")? Auf mechanistischer Ebene werden wir zwei sich ergänzende Hypothesen zur ELS-induzierten Gehirnplastizität untersuchen. Erstens stellen wir die Hypothese auf, dass a) der mPFC-Amygdala-n.accumbens-Schaltkreis aufgrund seiner kontinuierlichen und signifikanten Reifung während der Jugend (d.h. zum Zeitpunkt unserer 2^{-Studie) eine zentrale Rolle für das Verständnis von Vulnerabilität und Resilienz spielt. Zeitpunkt unseres 2nd Treffers); b) der langfristige Effekt der ELS-induzierten "Stress-Impfung" gegenüber Vulnerabilität wird durch aktivitätsinduzierte Veränderungen in der Expression synaptischer Plastizitätsproteine innerhalb spezifischer neuronaler Ensembles vermittelt, die c) strukturelle langfristige Veränderungen in der synaptischen Konnektivität, neuronalen Funktion und Plastizität vermitteln, und d) dass geschlechtsspezifische Unterschiede bestehen. Zweitens stellen wir die Hypothese auf, dass die ELS-induzierte Resilienz e) durch Veränderungen der Endocannabinoid-CB1-Rezeptoren vermittelt wird, deren Expression f) durch ELS epigenetisch neu programmiert wird. Mit Hilfe der Chipsequenzierung werden wir nach neuen Genzielen suchen, einschließlich potenzieller Proteine, die Teil von CB1-aktivierten nachgeschalteten Signalkaskaden sind. Auf therapeutischer Ebene werden wir auch klären, ob und auf welche Weise pharmakologische Interventionen die Verhaltenspathologie und die ELS-induzierten Veränderungen der neuronalen und synaptischen Funktion und der Plastizität des Gehirns "normalisieren". Da - trotz der Tatsache, dass viele klinische Untersuchungen zahlreiche Beweise für einen erheblichen Geschlechtsunterschied in der Prävalenz von ELS-induzierten psychischen Störungen liefern - die überwiegende Mehrheit der Forschung in Tiermodellen sich auf die Analyse von Männchen konzentriert hat, wird ein weiterer Schwerpunkt dieses Projekts auf geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Anfälligkeit und Resilienz liegen.}